杨简，字敬仲，慈溪人。乾道五年(1169)被推举参加进士考试，被任命为富阳主簿。恰好陆九渊路过富阳，他们问答时互相投合，于是就确定了老师和弟子之礼。富阳百姓多经商而不懂学问，杨简兴学养士，文风更加振兴。
杨简任绍兴府司理，他亲临乡间牢狱，详细地听犯人自己的陈述。越州是陪都，台府鼎立，杨简保持中立，只跟从有理的一方。一个府史触怒统帅，统帅下令审讯他，杨简汇报说府史无罪，统帅又下令审查他的平时表现，杨简说：“小吏有罪哪能免，现在他确实无罪，一定要挑他过去的错依法处理，我不敢从命。”统帅大怒，杨简请假上交这件事，更是据理力争。常平使者朱熹推荐他，先前，丞相史浩亦推荐杨简，被差遣为浙西抚干，他对长官张木匀说，应该趁荒年防备不测。张木匀就命令杨简统领三将兵，杨简对他们施以恩信，拿出诸葛亮的正兵法练兵，军政大修，众人十分高兴和睦。
杨简改任山乘县知县。遭父丧，他服丧期满后，为乐平县知县，他兴办学校，训导学生，学生听到他的话有流泪的。有杨、石二个少年在民间为害，杨简把他们投入狱中，给他们讲明利害，他们都醒悟，愿意自己赎罪。从此乐平县的人都以诉讼为耻，晚上没有偷窃的，路不拾遗。绍熙五年(1194)，杨简被召为国子博士。杨、石二个少年率县中的人送他走出本县以外，称他为“杨父”。恰好朝廷贬斥丞相赵汝愚，祭酒李祥反对并申辩，杨简上书说：“原先形势危急，军民将溃乱，社稷将倾覆，是陛下亲眼所见。赵汝愚冒着万死使国家转危为安，人情安定，赵汝愚的忠心，是陛下知道的，不需要再深入辩明。我是祭酒的僚属，每天都用义训导学生，如果见利忘义，怕祸忘义，我认为这很可耻。”不久，杨简也遭贬斥，为主管崇道观。他再被任用，转为朝奉郎。嘉泰四年(1204)，赏给他绯衣银鱼，任朝散郎，权且派到全州，因言事被罢职，为主管仙都观。
嘉定元年(1208)，宁宗改弦更张，杨简被任命为秘书郎，转为朝请郎，升为秘书省著作佐郎兼权兵部郎官。百官轮次奏对，他极力讲治国的关键，消灾免祸的方法，这些在金国传诵，人们为之流泪。因旱、蝗灾皇上下诏求直言，杨简上封事，认为旱、蝗灾的本源，近在人心。他兼任考功郎官、礼部郎官，被任命为著作郎、将作少监。入朝奏对，他同皇上一问一答，漏壶过了八刻他才离开，皇上目送他很久。他兼任国史院编修官兼实录院检讨官，因在当面奏对时他所建议的没实行，请求到地方任职，他被任命为温州知州。到温州后，他发布文告首先罢去妓女的名籍，尊敬贤能的人。贩私盐的五百人结成群路过辖境，分司干官传檄让永嘉县尉和水寨兵逮捕他们。巡尉不向郡守汇报，杨简惊骇地说：“这能轻举妄动吗？万一招致变乱，就给朝廷带来忧患。兵权在郡将手中，违犯节制是不严格执行天子的命令，违犯节制应该斩首。”他设旗在巡尉庭下，召刽子手站在两旁，郡中属官穿戴整齐站在西边。杨简一一列举巡尉的罪状，下令杀他，郡中属官们相继替巡尉表达悔罪的意愿，很久才释放了巡尉，他上奏罢去分司，他的纪律就是这样。寓居的官僚买百姓的土地还欠钱，杨简追他的仆人责成他还给百姓欠款。有权势的大户人家的宅第阻碍官家的河道，杨简当天就把宅第拆除了，城中百姓十分高兴，把官河叫“杨公河”。
皇上派使者到郡中视察，使者是杨简先世仆人的后代，杨简到郊外去迎接他，使者不敢承受，从小道到州中进入客人的位置。杨简听说后不敢入城，往来传达信息好几次，他才驱车返回。杨简将下车，使者赶紧出来站在戟门外，杨简也赶紧出来站在使者旁边，叩头而拜说：“你是天子的使者，我不敢不恭敬。”使者说“：我是你家仆人的儿子，礼有高低贵贱之分。”杨简说：“我是守臣，使者身负天子的委命，屈临敝邑，你是天子的使者，我不敢不恭敬。”杨简就在使者的西侧一起走进府衙，他在北面向东面的使者施礼，杨简走时就常在使者的西侧，脚步在使者后面，上台阶时，他不敢先上，就在西边的台阶上和使者一起走，脚步很恭敬不敢在主人的位置上就座。使者说“：这是你的府衙，礼有主次之分。”杨简说“：《春秋》讲，王人官虽卑但被授以大事，照例写在大国之上，这是尊奉天子。何况现在天子的使者呢？”杨简极力坚持，使者极力推辞，这样过了一段时间，使者知道不能改变杨简的态度，就说“：我不明智，怎敢不顺承你尊奉天子的大义。”就拱手而出。使者到客馆中，杨简才以客礼与他相见。典章制度长期被废弃，郡中人头一次看到这些礼仪，没有不惊愕地引颈举足观看，屏住呼吸站在那里的。
杨简在郡中廉洁、勤俭、自我约束，他的日常生活用品都很简单，他常说：“我敢用老百姓的膏血养肥自己吗！”城中百姓间很和睦没有争斗声，百姓爱他如同父母，都画他的像侍奉他。他升为驾部员外郎，老少沿路搀扶着全城人哭着送他。他入朝奏对，说：“把喜欢顺承，厌恶异己的私情全部丢掉，好的政令都施行，坏的政令都废除，那么百姓的怨恨自然消失，也不会发生祸乱。”杨简改任工部员外郎，百官轮次奏对，他又说应选择贤良，让他们久任官职。他升为军器监兼工部郎官，转为朝奉大夫，又升为将作监兼国史院编修官兼实录院检讨官，转为朝散大夫。
金人遭饥荒，来归宋朝的人每天数以千万计，边境的官员在淮水边射杀这些人。杨简悲伤地说：“得土地易，得人心难。近海内外，都是我国的臣民，中原地区陷没敌境的百姓，逃出受涂炭的惨境，投奔慈父母的怀抱，我们还吝惜那点粮食而阻止并杀害他们，他们祈求逃脱死亡却很快就死了，这样做难道符合上帝安抚四方的思想吗？”他当天就上奏，哀痛地讲了这些，朝廷没答复。正巧他得病，更极力请求辞职，于是就以直宝谟阁的身份主管玉局观。他升为直宝文阁主管明道宫、秘阁修撰主管千秋鸿禧观。特被授予朝请大夫、右文殿修撰主管鸿庆宫，赐给他紫衣金鱼。他进升为宝谟阁待制、提举鸿庆宫，赐给他金带。
理宗即位后，杨简升为宝谟阁直学士，赐给他金带。宝庆元年(1225)，他转为朝议大夫、慈溪县男，不久被授予华文阁直学士、提举佑神观，得到奉朝请的待遇。诏命他入宫拜见皇上，杨简多次推辞。他被授予敷文阁直学士，历次加官为中大夫，仍提举鸿庆宫，不久以宝谟阁学士、太中大夫的身份辞官，他去世后，被赠官为正奉大夫。
杨简著有《甲稿》、《乙稿》、《冠记》、《昏记》、《丧礼家记》、《家祭记》、《释菜礼记》、《石鱼家记》，还有《己易》、《启蔽》等书，他论述治国最重要的有五条，其次有八条。一是谨慎地选择左右大臣、近臣、小臣；二是选择贤能的人让他们长期在朝内外任职；三是罢去科举而实行乡举里选来选拔人才；四是罢去法术道术和贪色；五是整顿军队，用诸葛武侯的正兵法训练士兵，以备不测。其次有八条：一是募兵屯田，以便节省养兵的费用；二是限制百姓私田，以便逐渐恢复井田；三是罢去妓女名籍，以使她们从良；四是逐渐罢去和买、折帛及其他无名的赋税和榷酤，以便禁止人们聚饮；五是选贤人教给他们大学，他们学成后，让他们分别负责各州的学校，再让他们分别选出县里、乡里的人集中在一起教这些人，这些人学成后，让他们分别负责自己县、乡的学校；六是取《周礼》和古书，讨论并领会出现在可行的就实行；七是禁止淫乐；八是著书以便去掉邪说。这是杨简的志向。后来在咸淳年间，制置使刘黻在他的住处建成慈湖书院。杨简的门人叫钱时。