萧思话，南兰陵人，是宋朝孝懿皇后弟弟的儿子。父亲萧源之字君流，历任徐、兖二州刺史。永初元年(420)去世，赠为前将军。
萧思话约十岁时，不懂书籍，好骑在屋梁上，打细腰鼓，侵害邻居，邻人无不怨恨。从此自我克制，几年之中便有了美好的名声。他工于隶书，善于弹琴，能骑射。后来承袭了封陽县侯的爵位。
元嘉年间(424～453)，担任青州刺史。亡命的司马朗之兄弟聚集党徒企图作乱，萧思话派遣北海太守萧汪之讨平并斩杀了他们。
元嘉八年，魏军大规模攻来，他丢弃军镇逃奔平昌。魏军驻守未到，因此他被征入京囚禁在尚方狱中。起初在青州，平常所用的铜斗覆扣在药厨下面，忽然在斗下得到了两只死麻雀。萧思话感叹说：“斗覆而双雀丧命，恐怕是不祥吧！”然后就被囚禁起来。后来梁州刺史甄法护在任时丧失了亲和，氐人统帅杨难当因此侵犯汉中，于是便从刑徒中起用萧思话为梁、南秦二州刺史，平定了汉中，全部收复了被侵占的土地，在葭萌水设置了守军。萧思话迁移军镇到南郑。
法护，是中山无极人。过江以后，寓居在南郡。他的弟弟法崇从少府升为益州刺史。法护丢弃军镇犯下罪过，被府衙拘捕，在狱中赐他自杀。文帝因为法崇是一方的长官，命令声言法护是病死。文帝让萧思话上表说明汉中变故的始末，下达给史官。
元嘉十四年，调他担任临川王刘义庆的平西长史、南蛮校尉。文帝赐给他弓箭和琴，发给他的手令中说：“以前得到这张琴，已经是旧物，现在相借，并送桑弓一张，这是物品的幸运。良材美器，应该放在能够尽显功用的地方，这位老者实在是无可推让的人物。”他曾随文帝登上钟山北岭，中途有巨石清泉，皇上让他在石上弹琴，于是赐给他银酒盅，对他说：“非常欣赏你有松石间的意趣。”他历任宁蛮校尉、雍州刺史、监四州军事，征为吏部尚书。萧思话因为离开了州府，不再多用气力，工作交予府军九人。文帝开玩笑说：“老者终于不在乡间做农夫，哪用忧虑没人可以支使呢？”还没有上任，又改任为护军将军。
当时，魏军攻打悬瓠，文帝将要大举北侵，朝中士大夫全都表示同意，萧思话却坚持劝谏，不被采用。魏军退走，他便代替孝武帝为徐、兖二州刺史，监四州军事。后来因为围困..郂城不能攻下，退军到历下，为江夏王刘义恭所举奏而免官。
元凶刘劭杀父自立为皇帝，让他担任徐、兖二州刺史，他于是举行起义以响应孝武帝。孝武帝即位，征他为尚书左仆射，他坚决推辞，改为中书令、丹陽尹、散骑常待。当时京城中有很多抢劫事件，二十天当中发生了十七次，他引咎要求辞职，皇上不许。后来拜为郢州刺史，加任都督。逝世后，赠他为征西将军、开府仪同三司，谥号为穆侯。
萧思话身为外戚，声望很好，很早就被重用，历任十二州长官，持节担任监督职务多达九次。所到之处虽然没有皎然清美的名节，但也没有秽乱黩职的污点。爱人才，好贤士，很多人愿意归往。