宇文述字伯通，代郡武川人。高祖亻君与敦、曾祖长寿、祖孤，仕于魏朝，都是担任沃野镇军主。父宇文盛，仕于周朝，位居上柱国、大宗伯。
宇文述少年时骁悍英勇，擅长骑马射箭。十一岁时，有一个相面的人对宇文述说“：公子善自珍重，后来应当做极高的官。”周武帝时，宇文述因父亲的军功，起于家乡，拜授开府。宇文述生性严谨周密，周朝大冢宰宇文护十分喜爱他，让宇文述以本官兼领其亲信。周武帝亲自执政，召宇文述任左宫伯，多次升迁至英果中大夫，赐爵博陵郡公，改封为濮阳郡公。尉迟迥兴兵作乱，宇文述以行军总管之职跟从韦孝宽讨伐叛军，在怀州击败尉迟迥部将李隽的军队，又和诸将一起在永平桥打败尉..。因军功越级提升为上柱国，晋爵褒国公。
隋文帝开皇初年，宇文述任右卫大将军。平定陈国的战役中，宇文述以行军总管之职率兵自六合渡江，当时，韩擒、贺若弼两支兵马赶赴丹阳，宇文述占据石头城作为声援。陈后主被擒获后，萧王献、萧岩据守东吴之地。宇文述率领行军总管元契、张默言等人前往讨伐，落丛公燕荣率领水军从东海赶至，也接受宇文述的指挥，于是东吴之地全部平定。因功授其子宇文化及为开府，改任安州总管。
当时，晋王杨广镇守扬州，对宇文述十分友善，奏请宇文述为寿州总管。晋王当时有阴谋夺取皇太子之位的意思，向宇文述请求计谋。宇文述说“：皇太子早已失去了皇上的欢爱。大王才能盖世，多次担任将领，皇上和内宫，都很钟爱。天下的希望，实际上已归于大王。然而，废立太子是国家大事，能够改变皇上的主意的，只有杨素一人而已。能够改变杨素主意的人。只有他的弟弟杨约。述平素和杨约相知。请求去京师朝见，与杨约共同商议废立太子的大事。”晋王十分高兴，送给宇文述很多金银财宝，资助宇文述赴京。宇文述多次邀请杨约，摆出许多玉器珍玩，和杨约开怀畅饮，于是一起赌博游戏，每次都假作不胜，把带来的金银财宝输掉。杨约得到了很多的财宝，对宇文述稍稍表示感谢。宇文述因而说：“这是晋王赐给我的，令我和公好好乐一乐。”杨约大为吃惊，问道“：为什么这样？”宇文述于是代为说明晋王的意图。杨约认为宇文述说的对，回去后就对杨素说了，杨素也听从晋王的旨意。于是，晋王和宇文述的交情更为密切，命令宇文述之子宇文士及娶南阳公主，前后赏赐的财物无法计算。晋王成为皇太子之后，任命宇文述为左卫率。按照旧有的法令，率官为四品官，因为宇文述平常就很宠贵，就晋位率官为三品官。宇文述受到的重视如此。
炀帝继位后，宇文述受任左卫大将军，参与掌管选拔武官的事情。后来改封为许国公，不久加授开府仪同三司，每逢冬月正旦朝廷聚会，就赐给鼓吹乐一部。跟从炀帝巡幸榆林。当时，铁勒契弊歌秣打败吐俗浑，吐俗浑部四散，派使者向隋朝请求投降，并请求救援。炀帝令宇文述率兵安抚纳降。吐谷浑见宇文述拥有强大的兵力，惊恐不已，不敢投降，就向西逃跑了。宇文述率兵追至曼头城，攻下此城。宇文述乘胜至头赤水城，又攻下赤水城。吐谷浑的剩余党徒逃走，驻扎在丘尼川。宇文述率兵进击，大破其剩余党徒，俘获其王公、尚书、将军二百人。吐谷浑主南逃到雪山，其原来所属的地方都没了人迹。炀帝十分高兴。第二年，跟从炀帝西巡至金山，登上燕支山，宇文述每天站岗放哨。这时，吐谷浑兵马又侵犯张掖，宇文述领兵进击，击退敌兵。
回至江都宫，敕令宇文述与苏威经常主持选举官吏，参预朝政。宇文述当时宠贵，把重任交给苏威等人，而受到炀帝的亲善宠爱则超过他们。炀帝得到的远方贡品和四季食物，有朝会时就赏赐给宇文述，前往问讯的宫中使者十分频繁。宇文述善于侍奉其上，俯仰周旋，一副逢迎谄媚的样子，宫中卫士都向他学习。又有精巧的构思，凡是装饰之物，都出乎人们的意料。多次把奇装异服和怪异之物送进宫中，炀帝因此更加喜欢他。话说出来没有人不听从，权势超过了朝中所有的人。左卫将军张瑾和宇文述官署相连，曾经评议是非，偶尔不中宇文述之意，宇文述就瞪大眼睛怒视张瑾，张瑾惊惶畏惧地逃走。文武百官没有人敢违背和抵忤宇文述的意思。宇文述生性贪婪卑鄙，知道别人有珍奇之物，就一定要得到，富商大贾和陇西诸胡子弟，宇文述都用恩宠和他们交结，称他们作儿子。因此，都争相赠送财物，金银财宝堆积如山。后院中身穿罗绮的美女非常多。家僮一千多人，都骑有骏马衣着华丽。
征伐高丽的时候，宇文述任扶余首军将。将要出发的时候，炀帝对宇文述说“：根据礼法，七十岁的人行军打仗，带着妻子同行，公应当让家室跟随着。古时候说妇女不能进入军中，说的是临战的时候。至于在军营之中，则没有什么损害。项籍和虞姬，就是先例。”宇文述和九路军马到鸭绿水，军粮已尽，商议准备班师而回。诸将意见多有不同，宇文述又不知道炀帝的意图。适逢乙支文德来到营中，宇文述和于仲文先前都奉有秘密旨令，令诱捕乙支文德。文德到了营中，因动作迟缓，又让他逃了回去，宇文述心中不安，就和众将渡水追击。当时，乙支文德见宇文述军中士卒多有饥饿之色，想让宇文述之军疲惫，每次战斗都假作失败。宇文述一日之中七战，皆获胜利，既依恃骤然取得的胜利，内又为众议逼迫，于是就又进击，东渡了萨水，距平壤城三十里，依山安营扎寨。乙支文德又派遣使者假作投降，向宇文述请求道“：如果撤兵的话，我们会送高元到皇帝所在的地方相见。”宇文述见士兵疲惫不堪，不能再战，平壤城又很险固，一时间难以攻下，于是就利用其诈谋而回师。众军渡河渡至一半时，贼兵攻击后边的军队，于是众军溃败，不能禁止，九路兵马大败，一天一夜逃至鸭绿水，行程四五十里。当初过辽东时，九路军马共三十万五千人，等回到辽东城时，只剩下二千七百人。炀帝大怒，将宇文述除去名籍。
第二年，炀帝又起征辽之战，恢复宇文述的官职爵位，对宇文述像当初一样。宇文述跟从炀帝到辽东，和将军杨义臣率兵又到鸭绿水边。适逢杨玄感兴兵作乱，炀帝令宇文述迅速回师征讨杨玄感。当时，杨玄感兵逼东都洛阳，听说宇文述率兵而至，向西逃跑，准备夺取关中。宇文述和刑部尚书卫玄、右骁卫大将军来护儿、武卫将军屈突通等率兵紧追。到了阌乡皇天原，追上了杨玄感，将杨玄感斩首，传至皇帝所在之处。又跟随炀帝东征，至怀远而回。
突厥军队围困雁门，炀帝十分恐惧，宇文述请求突出重围。来护儿和樊子盖一起坚决谏阻，炀帝才作罢。雁门之围解除后，回至太原，人们多劝炀帝回京师，炀帝面有难色。宇文述奏道：“跟随陛下的官员，妻子儿女多在东都，请求顺道向洛阳，从潼关而入。”炀帝听从宇文述的建议。不久回到东都洛阳，宇文述又观察炀帝的意思，劝炀帝驾幸江都宫。
宇文述在江都患有疾病，病重的时候，炀帝不停地令宫中使者到其宅第探望，问宇文述有什么话说。宇文述说：“希望陛下能够降临敝宅一次。”炀帝派遣司宫魏氏对宇文述说：“公病危重，朕恐怕相烦劳。有什么一定要说，可以陈说。”宇文述流着泪说：“臣之子化及，很早就预置藩邸，希望陛下能够哀怜他。士及原就承蒙陛下之恩，也可以驱使。臣死之后，智及不能久留，愿陛下早除之，希望不要毁坏门户。”魏氏回去复命，把这些话遮掩过去，因而胡乱回答说：“宇文述只是怀念陛下罢了。”炀帝流着泪说“：宇文述怀念我吗？”准备亲自前往看望，宫人和文武百官劝谏才作罢。宇文述死，炀帝因此而废止朝会，追赠宇文述为司徒、尚书令、十郡太守，仪仗四十人。可卧的丧车一辆，前后鼓吹乐各一部，谥号曰恭。诏令黄门侍郎裴矩以太牢之礼祭之，鸿胪监督护丧事。