聂昌字贲远，抚州临川人。由太学上舍身份开始做官，任相州教授。因为蔡攸的推荐，被授命为秘书郎，提升为右司员外郎。当时三省大员官阶与卿、监相同的人，都站在都司的上面，聂昌认为名分不正，极力争论。诏令从今以后立于都司之上者到朝请大夫为止。以直龙图阁身份任湖南转运使，回到京师任太府卿、户部侍郎，改任开封尹，又重任户部侍郎。聂昌本来与王黼感情很好，后来随从蔡京，被王黼中伤，罢去前职任德安知府。又因为与同乡人发争诉讼，被贬为崇信军节度副使，安置在衡州。
钦宗即位后，吴敏执政，认为聂昌行事猛厉可以有助自己，在他闲居时任命他为显谟阁直学士、知开封府，在上任途中任命他为兵部侍郎，升任户部尚书，兼任知开封府。聂昌遇事奋然不顾，敢于诛杀。吴敏料想他不为己用，开始忌惮他，荐引唐恪、徐处仁等人共同执政，只不用聂昌。
李纲被罢免，太学生陈东及士大夫、庶民百姓十几万人，在皇宫外面跪伏着，整日不退，遇到内侍就杀死，府尹王时雍赶不走人群。皇帝让聂昌出宫去宣谕旨意，人们相继听命。王时雍打算把陈东等人关进牢狱，聂昌极力坚持不同意，才停止此议。
聂昌再次出任京尹，有些坏少年作乱，白天做强盗，进入官吏百姓家抢金帛，离开时，把两三个自己同党绑起来，声称捉贼，手持兵器穿街过巷，于是解绑，把掠来的财物分光离去。人民不得安居乐业。聂昌把他们全部正法，却放纵赌博不问，有人认为这是官府应禁止的，聂昌说：“姑且随他们的爱好，来减弱他们谋乱，这正是禁止他们为非作歹啊。”聂昌原名山，到这时，皇帝认为他有周昌抗节之义，于是命名他为“昌”。
京城又宣布戒严，朝廷任命他为同知枢密院。入宫谢恩时，就陈述抗敌之策说“：三关两镇，是国家的藩卫，听说要将它们割给金人，如果金人一旦背弃盟约，那我们凭什么来抵御他们呢？希望不要轻易将三关两镇割给金人，只能檄令天下军队集结在京城四郊，坚固城守来遏止敌人的攻击，挑选劲旅以备出击，堵塞黄河以断敌归路。前面有坚守之城，后面有大河，精锐部队四面而至，敌人如果南下，就会掉入我的陷网中了。我希望纠集勇义之士，设下埋伏开关迎敌，出其不意攻击敌营来报答皇上。”皇帝认为是壮举，命令他统管守御，可以见机行事。
遇到金人再次议和，割让两河，必须由大臣出使报聘。诏令让耿南仲及聂昌前往，聂昌说：“两河民众忠义勇劲，万一不服从，一定被他们捉拿不放，我是死不瞑目啊。如果和议不成，我就分遣属官，督促勤王之师入京护卫。”皇帝同意了。走到永安时，与金将粘罕相遇，他的随从自称..门舍人，阻止聂昌相见，命令用牍子赞名相见，聂昌不同意，争辩多时，最终以客礼相见。聂昌前往河东，到了绛城，绛城人闭城拒其入内。聂昌手持诏令到了城下，用绳索攀登上城。绛州兵马钤辖赵子清指挥士兵杀害聂昌，挖出他的眼睛切成碎块，终年四十九岁。
建炎四年(1130)，才追赠为观文殿大学士，谥号为忠愍。其父聂用之，九十岁时，以忧死。
聂昌为人疏隽，喜欢救人急难，但是恩怨太分明，睚眦必报。王黼的死，其实是聂昌派人刺杀的，把尸体丢弃在路旁。于是投附耿南仲谋取显位，左右其说以误国，终于导致祸变，而自身也不免于难。