何栗字文缜，仙井人。政和元年考中进士第一名，被任命为秘书省校书郎。过了一年，提举京畿学事，受召入朝任主客员外郎、起居舍人，升任中书舍人兼侍讲。
徽宗多次咨访他，打算让他担负谏官的责任。有人指责何 栗与苏轼是乡党，宗其曲学，出任栗为遂宁知府。不久留京任御史中丞，指责王黼奸邪专横等十五条罪状，王黼抗章请去后，皇上犹豫未决。 栗接着七次上章，王黼及其朋党胡松年、胡益等人都被罢职，栗也以徽猷阁待制兼任知秦州。
钦宗即位后，又以御史中丞职召用他。过了一月，任翰林学士，升为尚书右丞、中书侍郎。正好王云出使金兵元帅斡离不军中回来，说金人对割取三镇迟缓发怒，打算不收礼币，扬言说二十日内使者不到，就再次举兵进攻。于是百官商议听从他的要求。 栗说“：三镇是国家的根本，为什么一朝放弃？何况金人变诈不测，怎能保证他们一定守信？割地金兵要来攻，不割地金兵也要来攻。”宰相主张割地让和， 栗争辩不已，说“：河北的百姓，都是我的儿子，放弃领地则连同百姓一并放弃了，哪里是做父母的心意？”皇上大悟。栗请求设立四道总管，让他们率兵入援，以胡直孺、王襄、赵野、张叔夜统领。军队已经响应，而唐恪、耿南仲、聂昌相信议和，互相计谋说“：正要使百姓休息而调发不已，让金人知道了，怎么办？”急忙下令制止。
栗被解去政事，不久以资政殿大学士兼任开封府尹。金兵长驱逼近城下，皇上罢去唐恪的宰相，而授任栗为尚书右仆射兼中书侍郎，恢复三省旧制。当时康王在河北，信使不通， 栗建议让康王任元帅，秘密草拟诏稿交给皇帝。于是皇上任命康王为天下兵马大元帅，陈遘为兵马元帅，宗泽、汪伯彦为副元帅。京城失守， 栗跟随皇帝到金兵元帅营中，于是被留住不能回来。不久金人商议扶立异姓皇帝，金人说：“只有何栗、李若水不得参与。”既然落在敌人手中， 栗仰天大哭，绝食而死，终年三十九岁。
建炎初期，诏令任他为观文殿大学士、提举玉局观使，供养他家。死讯传来，追赠他为开府仪同三司，有人议论指责他误国，追赠令不得下发。秦桧从北边归来，详细述说他死时的情状，于是改赠大学士，录用他家七人为官。