吴充字冲卿，建州浦城人。还未成年，就推举为进士，与其兄长吴育、吴京、吴方都考中高榜。调任谷熟主簿，进入京师任国子监直讲、吴王宫教授。与他年纪相当的人大多和宗室玩狎，显得不庄重，吴充年龄最小，却由于严肃而使人敬畏，相继设席受经，吴充作《六箴》进献朝廷，叫作视、听、好、学、进德、崇俭。仁宗让人缮写赐给皇族子弟，英宗在藩邸，将《六箴》书写在左右。
升任集贤校理、判吏部南曹。选用了胡宗尧，他是翰林学士胡宿之子，由于犯有小的过失，不能改任京官。主管官吏选拔的欧阳修替他求情，一些仇家诬陷欧阳修，认为他袒护胡宿，诏令欧阳修离开京师到同州任职。吴充说“：欧阳修由于忠诚正直得以提拔为侍从，不应当相信谗言而驱逐出京师。如果认为这是偏袒欧阳修的话，臣下愿意与欧阳修一起被贬。”这样欧阳修又留在京师，吴充改知太常礼院。张贵妃死，办理丧事的规模超过了既定的等级，判寺王洙让属吏用印纸来发布文书，不让其他同僚知道。吴充下移文于开封府惩治王洙属吏之罪，违背了执政者的意图，离开京师知高邮军。回京师后任群牧判官、开封府推官，相继知陕州、京西、淮南、河东转运使。
英宗即位，多次问吴充在哪里，正好入朝觐见英宗，说到他曾经任吴王宫教授之事，嘉奖慰抚他。不久暂代盐铁副使。熙宁元年(1068)，知制诰。神宗告知将要任用他的意思，说：“先帝了解你很久了。”于是同知谏院。吴充说“：士大夫亲人死后，有的用稻草停放灵柩达数十年，败坏风俗有伤教化，应当规定期限让他们埋葬。”诏令吴充写成律令。河北发生水灾、地震，吴充任安抚使。后回到京师，王安石任参知政事，吴充的儿子吴安持，是王安石的女婿，为避免嫌疑解除谏职，知审刑院，暂代三司使，任翰林学士。熙宁三年(1070)，授职枢密副使。王韶夺取洮州，部族酋长木征逃离，吴充请求收回旧地，用官爵来加以安抚，让他们各自统领自己的部落，永远为外臣，不要建置郡县，耗尽财物和力量。这时正将开拓洮州交付给王韶，吴充的建议没有采用。
熙宁八年(1075)，任检校太傅、枢密使。吴充与王安石虽然是姻亲关系，但心中并不认为王安石所做都好，曾多次向神宗说王安石执政办事的不妥。神宗察知他不偏袒任何一方完全中立，想让他任宰相，王安石去宰相职，就让吴充代为同中书门下平章事、监修国史。吴充想要有所变化革新，乞求召回司马光、吕公著、韩维、苏颂，于是推荐孙觉、李常、程颢等数十人。司马光也认为吴充可以以言相告，给他写信说：“从新法实行后，朝廷内外怨声载道。老百姓受到各种苛捐杂税的重负，被迫自杀死亡，愁苦埋怨到处流浪，辗转死在山沟深谷。日日夜夜翘首以待，希望朝廷能够觉察醒悟，一举改变这种坏法，像这样将近一年了。如今要挽救天下的危机，如果不能罢除青苗、免役、保甲、市易，停止征伐的打算，却想收有成效，好像不想让水开，却不断地添柴鼓动风箱一样。要罢免这五项措施，必须先分别利害，从而使神宗心里觉悟。要做到让神宗觉悟，必须打开上言之路。如今危害虽然十分严重，但还没有到无法挽救的地步，如果失去了现在的机会不进行整治，就会成为难以治愈的顽疾。”吴充没有采用。
王王圭与吴充共同担任宰相，嫉妒吴充，暗中牵制吴充。吴充向来讨厌蔡确，蔡确审理相州官司，捕捉吴安持及其亲戚，官吏进行拷打审问，想以此来让吴充求情说话，神宗心中明白吴充没有什么事。到蔡确参预朝政时，吴充与蔡确在神宗面前议论变法，多次被蔡确枉曲。安南军出征没有建立战功，知谏院张..又说吴充给郭逵书信，让他停止进兵，于是重新又审理。吴充多次受到同僚们的诋毁，身上一直长有病瘤，由于忧虑担心，毒瘤更加侵蚀身体。元丰三年(1080)三月，乘车回归府第，免职为观文殿大学士、西太一宫使。一个月后，去世，终年六十岁。追赠司空兼侍中，谥号“叫正宪”。
吴充对内持修谨慎，侍奉兄长十分小心。任宰相时务求安静不扰民。性情深沉细密，对家人说话，也未尝谈及国家之事，凡给朝廷进言之事，别人都不知道。临死前，告诫妻子家小不要以私事来求朝廷，神宗更加悲痛。世人说吴充心术端正但能力不够，讥刺他知道自己无能却不能勇于退让。儿子吴安诗、吴安持。吴安诗在元..时任谏官、起居郎。吴安持为都水使者，升任工部侍郎，终天章阁待制。吴安诗儿子吴储、吴安持儿子吴侔，都官至员外郎，由于与妖人张怀素互相通谋，被诛杀致死。