杜衍字世昌，越州山阴人。父亲杜遂良，官至尚书度支员外郎。杜衍束发苦志厉操，尤其酷爱读书。考中进士甲科，补扬州观察推官，改任秘书省著作佐郎、知平遥县。朝廷使者推荐他，任晋州通判。
诏令推举品质优良的官吏，杜衍被提升为乾州知州。陈尧咨安抚陕西，朝廷诏令藩府赐宴，陈尧咨到乾州，由于杜衍有才能，特地赐宴，于是将杜衍调任凤翔府知府。到罢官回乡，二州的老百姓将杜衍阻拦在州境上，说：“为什么要调走我们贤明的太守呢？”以太常博士提点河东路刑狱，升任尚书祠部员外郎。巡视潞州，澄清冤案，知州王曙因此写了《辨狱记》。高继升任石州知州，有人报告说高继升勾结外族策划变乱，将其逮捕捉拿，久不判决，杜衍辨明这是一起冤案，于是将诬告者治罪。宁化军守将将人审讯定为死罪，案情不实，杜衍反复核实加以改正。守将不伏罪，上诉朝廷，诏令刑狱复审，果然罪不当死。移任京西路，又调任扬州知州。有司上奏杜衍辨别冤狱依法当受赏赐，升职刑部。章献太后派遣使者安抚淮南，使者回京，还没有说其他话，就问杜衍是否安康，使者将杜衍的治理情况向太后做了汇报。太后感叹说“：我知道很久了。”
调任河东转运副使、陕西转运使。奉召任三司户部副使，提升为天章阁待制、知江陵府。未到任，恰遇河北军费缺乏，转为都转运使，升为工部侍郎，不向老百姓征收赋税而军费充足。回京，任枢密直学士，求出京补外，以右谏议大夫知天雄军。
开初，杜衍为政严谨细密，不用严刑来督责官吏，但官吏和百姓也畏惧他的清廉严整。仁宗特地召他为御史中丞。杜衍上奏说“：中书、枢密，是古代所说的三事大臣，也就是所谓坐而论道之人。如果只逢双日进对前殿，又凭什么来全知天下之事呢？应不断地召见他们，赐坐便殿，来敬献可否之议，其他，就不必亲自烦劳陛下了。”又议论常平法说“：年成有好有坏，因而谷价有高有低，官府用法律来平抑价格，那么老百姓能获利。如今富商大贾，乘粮价低时收取，发生旱涝灾荒时，则进行囤积而不发放，希望价格不断上涨，来获取丰厚之利，这样老百姓就会感到生活困难。请求根据州郡的远近，户口的多少，严格赏罚，督促官吏，按时收放不要误时，价格要适宜。官府买进的粮食不充足，则禁止争相买粮来谋求暴利；买完粮食将它们进行储藏，则要考察有的以供应军队为名谋取暴利。州郡缺少母钱，希望拿出官府的钱物救济它们。否则劝课之官，即使到其家每天觐见，对事情又有什么益处呢。”
兼任吏部流内铨主管。选补条律繁多冗长，主判官不能全部阅览，官吏多接受贿赂，在支出和征收上钻法律的空子。杜衍接任后，立即颁发给属史们函铨法，并问说“：全部都知道了吗？”回答说“：都知道。”杜衍尽力阅览，将本末典折全部了解清楚了。第二天，命令其他官吏不要升堂，各自在本署听取行文书，选举之事全部由自己决定，这样官吏就不能谋取奸利。过了数日，声闻惊动京师。改任知审官院，裁决取断就像主管官吏选举时一样。升任尚书工部侍郎、知永兴军。当地有位百姓白天失去了他的妻子，杜衍为了捕捉杀人贼采用了一定的谋略，立即捕捉了杀人贼，将埋葬的尸体发掘出来，还获得了贼杀死其他妇人的两具尸体，秦人大为震惊。调任并州。赵元昊叛乱，因为太原为战略要地，加封龙图阁学士。
宝元二年(1039)，升任刑部侍郎，复知永兴军。这时朝廷正大举用兵，老百姓对征发兵役感到痛苦，官吏因此为奸。杜衍分别处置进行策划，根据道路的远近，给予充裕的集合时间，让老百姓依次服役，与其他各州的费用相比，要节省一半的费用。回到京师，暂代开封府知府，在其任职附近的人久闻了杜衍的名声，都不敢私自请托。授职同知枢密院事，改任枢密副使。夏竦上奏攻守策，宰相打算采用出兵。杜衍说：“偶然成功，不是万全之计。”争议了很长时间，请求罢免未获允许，被仁宗亲自赐予诏书以资劝勉鼓励。任河东宣抚使，授职吏部侍郎、枢密使。每次逢到朝内降恩，杜衍都放置起来不执行，共积累诏旨至十封，便献纳在仁宗面前。谏官欧阳修入朝进对，仁宗说：“外人都知道杜衍将朝内降恩旨退还吗？凡是有求于朕的人，每次都以杜衍不同意而告知于求者从而停止的，比杜衍所封还的降恩诏书要多得多。”
契丹与赵元昊在黄河外交战，参知政事范仲淹宣抚河东，想自己率兵出战。杜衍说“：二国正在交战，势力正盛，我们不可轻易出兵。”范仲淹在仁宗面前与杜衍争议，并诋毁杜衍，言辞十分尖刻急迫。范仲淹曾经以父行服侍杜衍，杜衍不因此而忌恨他。契丹女婿刘三嘏为逃避罪行前来归顺，辅臣们议论要丰厚地安置他，来追问契丹的秘密军事。谏官欧阳修也请求留住刘三嘏，仁宗以此来问杜衍。杜衍说：“我国提倡忠信，如果自己违背誓约，接纳叛逃之人，那么我们就不理直气壮了。而且刘三嘏是契丹的近亲，而逃跑前来归顺，这样谋身，还能与他计谋国事吗？接纳他有什么益处，还不如将他归还契丹。”于是将刘三嘏归还契丹。授职同平章事、集贤殿大学士兼枢密使。
杜衍喜欢推荐贤士，阻止佞幸之徒，因此小人多不高兴。他的女婿苏舜钦，少年时就能写文章，论议有些冒犯权贵，监进奏院，按照以前的惯例，祭祠神庙时要使用伎乐来使宾客得到娱乐。集贤校理王益柔被杜衍推荐，有人说王益柔曾经戏作《傲歌》，御史将王益柔、杜衍一一上奏弹劾，想以此使杜衍感到危难。谏官孙甫说：“丁度因上奏问对求以大用，请求以此任用官吏。”丁度知道孙甫上奏有误，极力请求置对。杜衍由于孙甫刚奉诏出使契丹，扣留了孙甫的上奏，丁度因此对杜衍十分怀恨。到杜衍罢职，丁度起草诏书制令指责杜衍结纳朋党。这时范仲淹、富弼想重新治理国事，与执政者不和，范仲淹、富弼已离京任宣抚使，上奏者附会执政者，更加攻击二人的过失。仁宗打算罢免范仲淹、富弼，杜衍独自相助，但杜衍平日的议论，实际上并不是结纳朋党。以尚书左丞离开京师任兖州知州。庆历七年(1047)，杜衍刚刚七十岁，上奏请求归还官印，于是以太子少师致仕。
杜衍任宰相，贾昌朝不高兴，有人说以前的宰相一旦上章，得以三少致仕，都不是过去的成例，这是由于贾昌朝压抑他。皇..元年(1049)，特地升任太子太保，奉召陪祀明堂，诏令应天府敦促派遣杜衍上道，都亭驿站设置帐具几仗等待他，杜衍声称有病极力辞谢。任太子太傅，赐予他的儿子同进士出身，又任太子太师。知制诰王洙拜谒告归应天府，朝廷下诏抚问，封为祁国公。
杜衍清廉正直不积聚私产，退职后，寄寓南都共十年，房屋简陋狭小，只有数十楹，居住好像宽余。出入随从的人约十来人，戴乌帽、穿皂绨袍、系革带。有人规劝杜衍穿居士服，杜衍说：“年老谢职，还可以盗用高士之名吗？”善于写诗，正书、行、草都有章法。病重，仁宗派遣宦官赐药，带着太医前去看望，没有来得及，去世，终年八十岁。追赠司徒兼侍中，谥号“正献”。告诫他的儿子努力忠孝，用一枕一席来进行装殓，用小的墓穴低矮的坟冢来安葬。曾自作遗疏“：不要由于长久平安而忽略边防，不要因为已经富裕就轻视财产的节用，应当尽早地树立皇太子，来安定人心。”言语中没有谈到私事。