崔慧景字君山，是清河东武城人。祖父崔构，曾任奉朝请，父亲崔系之，曾任州别驾。
崔慧景先是做国子学生，宋朝泰始中，逐渐升至员外郎，又调任长水校尉，宁朔将军。太祖(萧道成)在淮陰时，慧景与他同族的崔祖思同时主动结好太祖，太祖欲北渡广陵，派慧景在陶家后渚备船，此事虽然未成，但慧景因此而被宠信。被授官前军。沈攸之事件平定后，便出任武陵王安西司马、河东太守，又防卫陕西。
升明三年(479)，豫章王为政荆州，慧景留任镇西司马，兼谘议，太守如故。太祖受禅做皇帝后，封他为乐安县子爵，食邑三百户。豫章王派慧景回京师献表祝贺，太祖召见他，加意慰劳。调任平西府司马、南邵内史。又调为南蛮长史，加辅国将军，内史如故。以前蛮府设置僚佐，并不很受重用，从这时开始被重视了。建元元年(479)敌虏入侵，豫章王派慧景率三千人驻扎方城，为司州声援。敌人退走，梁州反贼李乌奴却未平定，任慧景为持节、都督梁、南秦、北秦、沙四州军事、西戎校尉、梁、南秦二州刺史，将军如故。皇上指示由荆州供给发派，配备实足武装战士一千人，步行从襄陽前往镇所。当初乌奴屡次被官军打败，败走氐部中，乘隙出来，扰乱梁、汉一带，占领关城。派使者到荆州递书请降，豫章王不接受，派中兵参军王图南率益州军队从剑阁突袭，大破贼军，乌奴回保武兴。慧景发汉中军队，进驻白马。派分支部队与图南腹背夹击，乌奴大败，逃于武兴。
世祖(萧赜)即位，慧景进号冠军将军。在州中聚敛财物，其中有许多珍品。永明三年(485)，以本号还京。调任黄门郎，兼羽林监。第二年，调任随王东中郎司马，加辅国将军。出京为持节、督司州军事、冠军将军、司州刺史。母亲亡故，服丧期满，官复原职。慧景每离开一个州，就把所有财物奉献上去，动辄数百万，世祖因此很喜欢他。永明九年(491)，以本号调还京师，任太子左率，加通直常侍。第二年，迁为右卫将军，加给事中。
这时北虏将要南侵，皇上选派慧景为持节、督豫州的西陽、司州的汝南两郡诸军事、冠军将军、豫州刺史。郁林王即位后，慧景进号征虏将军。慧景因小皇帝刚立，暗中与北虏交往，朝廷对此很疑惧。高宗(萧鸾)辅佐朝政，派梁王至寿春安抚慰劳他，慧景派人送密信给高宗劝他自己做皇帝，被调回京都，任散骑常侍，左卫将军。建武二年(495)，北虏入侵徐、豫，慧景以本官假节进军钟离，受王玄邈指挥。不久加冠军将军。建武四年，调任度支尚书，兼太子左率。
冬，敌虏主将攻打沔北五郡，朝廷假慧景节命他率兵二万，骑兵千人，进军襄陽，雍州众军都受他指挥。永泰元年(498)，慧景到了襄陽，五郡已入敌手。朝廷加任慧景为平北将军，设置佐史，分兵助守樊城，慧景屯兵涡口村，与太子中庶子梁王及主帅前宁州刺史董仲民、刘山陽、裴..、傅法宪等率五千多人进攻邓城。前头侦察骑兵回来报告，说敌军将至。不久，望见数万骑滚滚而来，慧景占据南门，梁王占据北门，命令士兵上到城上。这时慧景等人因系轻装行军，装备不足，都有饥乏惊惧之色。军中有北方来的三个客人，逃去投降了敌虏，把城中情况报告了他们。虏方伪都督中军大将军彭城南齐书王元勰分别派武卫将军元蚪奔赴城东南，截断慧景的退路；伪司马孟斌向城东，伪右卫将军播正驻军城北，交替向城中射箭。梁王想出城迎战，慧景说：“胡人夜里不围城，到日暮时分他们自会退去。”不久敌人越来越多，慧景在南门撤兵，众兵士不知内情，在其后奔逃。虏军从北门入城，刘山陽与部下数百人断后死战，虏军派铠马百余匹突取刘山陽，山陽命射手放箭，三人坠马，又亲手杀了十余人，不能阻挡，只好且战且退。慧景从南门出城经过闹沟，兵士互相践踏，桥梁全部断折，虏军于路两旁射箭，大将傅法宪被杀，掉到沟里而死的人层层叠叠。山陽拿袄杖填沟，才得以逃脱，北虏军主帅率大军追杀，下午三四点的时候，虏军主帅到沔北，包围了大将刘山陽，山陽据城苦战，到日暮，虏军才退。众兵士恐惧，当天晚上都乘船回了襄陽。东昏侯即位，崔慧景被改授为右卫将军，平北、假节如故。慧景没有上任。永元元年(499)，迁任护军将军，不久加授侍中。陈显达谋反，加授慧景平南将军，都督众军事，屯兵中堂。当时辅国将军徐世忄票掌握兵权发号施令，慧景只是挂名而已。皇帝不久诛杀将相，旧臣都被杀尽了，慧景想到自己年高位重，心里很不安。
第二年，裴叔业因为寿春降敌，改授崔慧景平西将军、假节，侍中、护军如故，率军队从水路征讨寿陽。军队在白下停宿，将要出发时，皇帝在长围屏的拥护下登上琅笽城送别他。皇帝戎装坐于城楼上，召慧景单人骑马进围内，不许一人相随。只交谈几句，就走了。慧景得以安全出来，非常兴奋。他儿子崔觉任直阁将军，慧景与他秘密约定：四月慧景到广陵，崔觉便逃离京城。
慧景离开广陵几十里，召集诸将说：“我蒙三帝厚恩，应该不负重托。幼主昏愦，朝廷坏乱，岌岌可危无人扶持，责在今日。我欲与诸君共建大功，以安社稷，众位以为如何？”众皆响应。于是回兵广陵，司马崔恭祖守广陵城，开城门迎接。皇帝惊闻此变，以征虏将军右卫将军左兴盛假节，都督京邑水陆众军。慧景过两天便率兵过江到达京口。江夏王萧宝玄又作内应，合二镇兵力，拥戴着萧宝玄进军京师。
朝廷派骁骑将军张佛护、直阁将军徐元称、屯骑校尉姚景珍、西中郎参军徐景智、游温军主董伯珍、骑官桓灵福等占据竹里数城。宝玄派信使下书给佛护说：“我欲还朝，君为何苦苦阻挡？”佛护回答：“小人蒙国家重恩，于这里扎下小小的卫戍。殿下还朝，只管一直通过，岂敢阻挡。”遂向慧景的军队射箭，于是战在一处。慧景儿子崔觉及崔恭祖率领前锋部队都骁勇善战，又轻装不烧火作饭，用数只大舫沿江装载酒肉为军粮。每见官军城中烟火升起，就全力进攻，官兵不能吃饭，因此又饿又乏。元称等人商量要投降，佛护不答应。十二天后，恭祖等再次攻城，城被攻陷，佛护单骑逃走，被追上斩首，徐元称投降，其余大将都死了。慧景兵至临沂，临沂令李玉元毁桥断路，慧景抓住他杀掉了。
朝廷派中领军王莹都督各路兵马，据守湖头，高筑堡垒，上连蒋山西部险要，数万兵马严守。慧景兵至查硎，竹塘人万副儿善于射箭打猎，能捕虎，投奔慧景说：“现在大路都被中央军截断了，不可前进。只应从蒋山的龙尾上去，出其不意。”慧景同意他的观点，分派一千多人鱼贯爬山，从西崖趁黑夜下山，呐喊冲到城中。中央军惊恐，立即四散奔逃。皇帝又派右卫将军左兴盛率中央三万军兵在北篱门拒战慧景，也望风逃走。慧景领兵进乐游苑，恭祖率轻骑十余匹突袭北掖门，又退出，宫门都紧闭着。慧景领众将士包围。这时东府、石头、白下、新亭诸城皆破。左兴盛逃走，不得进宫，逃于淮渚荻舫中，慧景将他擒杀了。宫中派兵出来冲荡都不成功。慧景火烧兰台府署为战场，守卫尉萧畅屯兵南掖门照应城里，应击各方进攻，众人因此才稍稍安心。
慧景口称宣德太后令。废皇帝为吴王。这时巴陵王萧昭胄先逃于民间，投降了慧景，慧景有意立他，故此对于立谁犹豫不决。竹里大捷，慧景之子崔觉与崔恭祖争功，慧景不能决断，恭祖劝慧景射火箭烧北掖楼，慧景认为大事将定，以后重建，还要浪费人工物力，因此不从其计，慧景生性好谈礼义，又解佛理，驻于法轮寺，和客人高谈阔论。恭祖心怀怨恨。
此前卫尉萧懿为征虏将军、豫州刺史，从历陽步行征讨寿陽。皇帝派密使告诉他京城情况，萧懿率大将胡松、李居士等数千人从采石登岸，驻军越城，举火为号，宫城中呐喊称庆。恭祖先劝慧景派二千人阻断西岸军，使其不得渡过，慧景认为城中旦夕之间就可投降，外部救援自然随之散去。到这时崔恭祖请求出击义师，又不批准。便派其子崔觉领精兵数千人渡到南岸，义师乘黎明前发动进攻，几次交战，其战士都拼死作战，崔觉大败，跳到淮水里死的有二千余人，崔觉单人匹马逃退回来，打开浮桥阻挡淮上通道，当天夜里，崔恭祖南齐书和骁将刘灵连跑到对方城下投降，崔慧景见众人情绪涣散，便偷偷带了几个心腹逃去，打算北渡长江。城北的诸军还不知道，还在抗战。城内出兵冲荡，杀死数百人。义军渡过北岸，慧景的残余人众都逃散开去。慧景围城达十二天，部队散在京城，也不修筑营垒。到逃走时，众人在路上渐渐散去，他单人匹马逃到蟹浦，被一个渔父杀了头，又把他的头放到酉酋鱼篮内，担到京城献给了当局，当时崔慧景六十三岁。