薛琡，字昙珍，河南人氏。其先祖为代地人，本姓叱干氏。父豹子，魏徐州刺史。琡形貌魁伟，年轻时因有才干而被人称道。为典客令，每引导客人相见，仪表十分美丽。魏帝召见，对他说：“你风度翩翩，姿貌秀伟，后当升进，要作什么样的官？”琡答：“宗庙之礼，不敢不敬；朝廷之事，不敢不忠，除此之外，我什么也不想。”
正光中，行洛陽县令，境内安定肃然。有犯法的，不加拷打，只以辞理穷核，多能获得实情。因此豪猾畏威，事务简静。此时久旱无雨，京师所有囚犯都被集中到了华林园，经过清理审问，洛陽系狱，只有三人。魏孝明帝嘉奖了琡，还赐给缣百匹。
迁官吏部郎中，早些时候吏部尚书崔亮奏请建立停年之格，不简选人才，专门拔用劳旧。琡上书，称：“百姓的命运，被长吏所掌握，如果用人得当，那么便会苏息有地；倘若任非其器，祸患便会深重。若让吏部只按年劳选人，不辨贤愚，就像飞过的大雁，游过的鱼群，拿着手簿呼点姓名，一个人就行了，使用数人，哪叫铨衡？请求不按此法选辟。”书上奏后，皇帝没有答复。后被帝召见，琡又乘机进谏说：“一同治理天下，是百官的义务。所以汉朝经常下令让三公大臣举荐贤良、方正、有道、直言人士，任作长吏，安抚黎元。从晋末以来，此风逐渐衰败。如今天下刚刚安定，其重要任务在于养民。我请求依汉代之制，建立四科，令三公大臣各自推举时贤，补充郡县。明立条格，防止官员们任人唯亲。”诏下此奏让公卿讨论，但却议而未决。
元天穆征讨邢杲，请琡为行台尚书。这时元颢已占领了赞阝城。天穆集合文武大臣议论先攻谁后讨谁的问题。大臣们都认为邢杲人多势众，应该先集中力量对付。琡认为邢杲聚众无名，虽然强大却像盗贼；元颢是皇室的嫡亲，并称自己的行动是义举，这就很难预测影响了。杲鼠盗狗窃，没有远大志向，所以我认为应先征讨元颢。天穆遵从大多数人的意见，就先出兵围攻杲。杲投降，军队归还时，颢占领了洛陽。天穆对琡说：“不听你的话，事情就发展了如此田地！”
天平初，高祖推荐琡作了丞相长史。往昔琡有才能名望，所以深受高祖礼遇，军国大事，多有参预。琡也推诚尽忠，屡陈建议。高祖大举西伐，准备从蒲津渡河。琡进谏说：“西贼连年饥荒，没有什么东西充作食物了，故冒死来寇掠陕州，是想夺取粮仓之粟。眼下高司徒已经包围了陕城，粮食是运不出来了。因此，我们应该在各条大道上设置兵马，不要同他们交战，等到明年麦收季节，人众饿死，宝炬、黑獭自然就会向我们投降的。请求大王不要过河。”侯景也说：“今天的举动，由于兵士极多，万一失败，难得料理。不如分成二军，相继进发，前军如果获胜，后军则补充上去；前军倘若失败，后军接着攻打。”高祖没有采纳两人的意见，于是就有了沙苑的失败。迁尚书仆射后卒。临终之时，告诫其子大殓时给穿上平时的衣服，一个月后就下葬，还不准其子向朝廷索取赠官什么的。自家建造丧车，不加周彡饰，只用麻为流苏，绳为纟罔络。也不让添置陪葬物品。
琡长期生活在省闼之中，熟悉簿领，剖断理事，快捷如流水。但是他天性疑忌，稍不如其意，就要想法整人。受纳货财，徇私舞弊，深情刻薄，多有伤害，士民惧怕厌恶他。魏东平王元匡妾张氏婬逸放纵，琡初同她通奸，后则娶其为妻。听信张氏的谗言，休掉了发妻于氏，而且断绝了同儿子的关系，以致家庭怨忿，纠纷不断，深为时论讥鄙。死后朝廷赠以青州刺史。